Hücrelerin uzun ömürlü bir ‘geri dönüşüm sistemini’ nasıl onardığını öğrenin
Pittsburgh Üniversitesi’nden araştırmacılar, hücrelerin hasarlı lizozomları, hücresel çöpleri geri dönüştürerek uzun ömürlülüğe katkıda bulunan yapıları onardığı bir yolu ilk kez tanımladılar. Sonuçlar yayınlandı öfkeli doğasızan lizozomların neden olduğu yaşa bağlı hastalıkları anlamak ve tedavi etmek için önemli bir adım [1].
Uzun Ömür: Teknoloji: Genellikle hücrenin geri dönüşüm sistemi olarak adlandırılan lizozomlar, moleküler atıkları parçalayan, parçalayan ve uzaklaştıran güçlü sindirim enzimleri içerir. Bu enzimatik içerikler, tehlikeli bir atık tesisi çevresinde zincir bağlantı güvenlik çiti görevi gören bir zar ile izole edilir ve hücrenin diğer bölümlerine zarar vermesi engellenir. Bu çitte çatlaklar oluşabilse de, sağlıklı bir kovan hasarı hızla onarır.
Lizozomların bu geri dönüşüm süreci, hücrelerin biyolojik olarak sağlıklı ve genç kalmasına yardımcı olur; bu nedenle, hücresel onarımdaki düşüşün Alzheimer, Parkinson ve kanser de dahil olmak üzere yaşa bağlı birçok hastalıkta rol oynadığı düşünülmektedir. Lizozomların nasıl onarıldığını anlamak, bu yıkıcı hastalıklar için yeni tedavilere yol açabilir.
“Lizozomun hasarı bir yaşlanmanın ayırt edici özelliği Baş yazar Jay Xiaojun Tan, Ph.D., “Ve birçok hastalık, özellikle Alzheimer gibi nörodejeneratif bozukluklar” dedi. “Çalışmamız, Pittsburgh Üniversitesi’ne bir sinyal olarak PITT yolunu adlandırdığımız, lizozomların küresel bir onarım mekanizması olduğuna inandığımız bir dizi adımı tanımlıyor. [2]. “
Tan, bu onarım süreci hakkında daha fazla bilgi edinmek için Pete Medical School’da Yaşlanma Enstitüsü ve Seçkin Tıp Profesörü olan kıdemli yazar Turin Finkel, MD, PhD ile birlikte çalıştı.
Tan, ilk deneylerde, laboratuvarda yetiştirilen hücrelerdeki parçacıklara zarar verdi ve ardından olay yerine ulaşan proteinleri ölçtü. PI4K2A adlı bir enzimin dakikalar içinde hasarlı lizozomlarda biriktiğini ve PtdIns4P adlı yüksek düzeyde bir sinyal molekülü ürettiğini buldu.
Tan, “PtdIns4P kırmızı bir bayrak gibidir. Hücreye, ‘Hey, burada bir sorunumuz var’ diyor. [2]. “
Tan, ORP’lerin halatlar gibi davrandığını gösteriyor; proteinin bir ucu lizozomdaki kırmızı PtdIns4P etiketine bağlanırken, diğer ucu proteinlerin ve lipidlerin sentezinde yer alan hücresel yapı olan endoplazmik retikuluma bağlanır.
Finkel, “Endoplazmik retikulum, bir endotelyal gibi lizozomun etrafını sarar” diye ekledi. “Normalde, endoplazmik retikulum ve lizozomlar birbirine zar zor dokunur, ancak lizozom bir kez hasar gördüğünde, onların kuluçkaya yattığını gördük. [2]. “
Bu kucaklama yoluyla, kolesterol ve fosfatidilserin adı verilen bir lipid, lizozomlara aktarılır ve zar çitindeki deliklerin yamalanmasına yardımcı olur.
Fosfatidilserin ayrıca, diğer lipidleri lizozoma taşımak için bir köprü görevi gören ATG2 adlı bir proteini de aktive eder, yeni tanımlanan PITT yolundaki son membran onarım adımı – veya membran bağlama ve lipid taşıma yolu – fosfoinosititi başlatır.
Finkel, “Bu sistemin güzelliği, PITT yolunun tüm bileşenlerinin mevcut olduğunun bilinmesi, ancak bu dizide veya lizozom onarım işlevi için etkileşime girdiğinin bilinmemesidir.” Dedi. Bu bulguların normal yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklar için birçok etkisi olacağına inanıyorum. [2]. “
Araştırmacılar, sağlıklı insanlarda lizozomal membrandaki küçük çatlakların PITT yolu ile hızla onarıldığına inanıyor. Ancak hasar çok genişse veya onarım yolu – yaş veya hastalık nedeniyle – tehlikeye girerse, sızdıran lizozomlar birikir. Alzheimer hastalığında, hasarlı lizozomlardan tau liflerinin ekstravazasyonu, hastalığın ilerlemesinde önemli bir adımdır.
Tan, yoldaki ilk enzim olan PI4K2A’yı kodlayan geni sildiğinde, fibrin tau proliferasyonunun önemli ölçüde arttığı bulundu, bu da PITT yolundaki kusurların Alzheimer hastalığının gelişimine katkıda bulunabileceğini düşündürdü. Gelecekteki çalışmalarda araştırmacılar, PITT yolunun fareleri Alzheimer hastalığına yakalanmaktan koruyup koruyamayacağını anlamak için fare modelleri geliştirmeyi planlıyorlar.
[1] https://www.nature.com/articles/s41586-022-05164-4
[2] https://www.upmc.com/media/news/090222-cell-repair-longevity
